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Avances Científicos

Terapia de Reemplazo Enzimático para MLD (leucodistrofia metacromática) Estudio Embolden de Takeda

¿Qué es la terapia de reemplazo enzimático? Enzyme Replacement Therapy/ERT

Al igual que un diabético recibe inyecciones regulares de insulina para controlar su diabetes, la terapia de reemplazo de enzimas es una infusión (inyección) semanal de una enzima diseñada para sustituir la enzima ARSA que falta en el cuerpo del afectado por esta enfermedad. ERT se ha utilizado con éxito para otras enfermedades lisosómicas durante más de una década.  La terapia de reemplazo de enzimas (o ERT) ha demostrado ser tremendamente prometedora en el tratamiento de una serie de trastornos de almacenamiento lisosómico como las enfermedades de Pompe, Gaucher, Batten y Fabry. Recuerde, MLD es un trastorno de leucodistrofia y almacenamiento lisosómico.

La ERT se usa para tratar trastornos genéticos al igual que la MLD donde no se produce una cantidad suficiente de enzima. Para la ERT, una enzima funcional es producida en el laboratorio por células que han sido genéticamente modificadas. Las células se cosechan y la enzima se purifica antes de administrarla al paciente.

Takeda, quien adquirió Shire a principios de 2019, abrió el reclutamiento para un ensayo clínico de fase II para SHP611, una terapia de ERT para MLD en abril de 2019. Su nombre comercial para el estudio es el Estudio EMBOLDEN. En comparación con el ensayo de Fase I / II (de Shire), han aumentado la dosis, aumentado la frecuencia.  Abrirán sitios en todo el mundo.

El ensayo clínico, el Estudio Embolden, es una terapia de reemplazo enzimático que requiere infusiones semanales en el hospital y una cirugía de un dispositivo para infundir el tratamiento al cerebro y al sistema nervioso central. La infusión se realiza a través de un pequeño puerto (botón de goma suave) que se coloca quirúrgicamente debajo de la piel, por lo general en la parte frontal / lateral del paciente. No se espera que el tratamiento sea una cura. Sin embargo, los investigadores esperan que pueda retrasar la progresión de la enfermedad y ayudar a los pacientes a preservar las funciones.

Desde el puerto, se conecta un catéter (tubo) a la columna vertebral, que es una vía para que las infusiones de enzimas fluyan libremente hacia el cerebro. El líquido cefalorraquídeo (LCR) está al otro lado de la barrera hematoencefálica y circula libremente a través de la columna vertebral hasta el cerebro. Este puerto permanente elimina la necesidad de una punción lumbar con cada infusión semanal.

Las infusiones solo tardan unos minutos, implican un pinchazo rápido de la aguja en el puerto y un poco de tiempo después de la inyección para controlar cualquier reacción. La dosis es de 150 mg (por kg), una dosis más alta y más frecuente que la prueba anterior. El ensayo dura 105 semanas (2 años) con la expectativa de que los participantes beneficiarios podrán continuar con la terapia después de que finalice el ensayo formal, como ha sido el caso con los estudios anteriores. 

RECLUTAMIENTO

Se reclutarán 35 pacientes en 4 cuatro grupos de estudio.  Takeda comenzó a reclutar para su nuevo ensayo clínico de eficacia de Fase-IIb a mediados de abril de 2019. Se lanzarán con una pequeña cantidad de sitios, incluso por primera vez en los Estados Unidos. Esperan expandirse a 24 sitios en todo el mundo durante los siguientes 6 a 9 meses.

24 sitios internacionales y estadounidenses : Estados Unidos (California, Florida, Illinois, Iowa, Minnesota, Nueva York, Ohio, Pensilvania, Utah) Bélgica, Brasil, Canadá, Dinamarca, Francia, Alemania, Israel, Japón, México, Países Bajos, España, Reino Unido.

Puede inscribirse y comenzar la terapia en un sitio y luego transferirse a otro sitio más cercano a su hogar cuando se abra.

COSTO

El patrocinador del ensayo pagará el medicamento y todas las pruebas relacionadas con el estudio. Las familias deben discutir la necesidad de apoyo adicional para el viaje, al momento de la evaluación y la inscripción.

Fase II del período de prueba : Takeda estima que el período de reclutamiento y estudio será de 2 años y finalizará a fines de 2022.

Línea de tiempo de desarrollo : este ERT ha estado en varias etapas de Clincal Trial desde 2012.

¿Por qué el ensayo está dirigido a la MLD infantil tardía? – La mayoría de los ensayos clínicos de MLD se dirigen a la forma infantil tardía de la enfermedad porque esta forma de la enfermedad es la que progresa más rápidamente y, por lo tanto, es más fácil y rápido mostrar la eficacia de la terapia enzimática.

Acceso para menores y adultos : es el deseo de Takeda, después de la aprobación del medicamento, hacer que la ERT esté disponible para pacientes con todas las formas y etapas de MLD donde se puede esperar eficacia. Estudiar el ERT en niños tardíos es el camino rápido para la aprobación de la terapia por parte de las agencias reguladoras (FDA, EMA, etc.) Tenga en cuenta que su médico tratante (no Takeda) puede determinar que su ser querido está demasiado avanzado para ver algún beneficio del terapia.

ClinicalTrials.gov – ID de prueba NCT03771898

Takeda EMBOLDEN Estudio general – Información general proporcionada por Takeda

Designación huérfana : SHP611 tiene designación huérfana tanto por la EMA para Europa (EU / 3/10/813 ) como por la FDA para los EE . UU.

Criterios detallados de inclusión:

  • Diagnóstico confirmado de leucodistrofia metacromática (por ambos niveles de enzima en sangre y sulfatida urinaria)
  • Trastorno de la marcha debido a ataxia espástica o debilidad atribuida a MLD a los 30 meses para los grupos AC.
  • Edad del participante al momento del consentimiento informado: consulte la tabla anterior
  • Clasificación de la función motora gruesa en la leucodistrofia metacromática (GMFC-MLD): consulte la tabla anterior
  • El paciente debe poder completar las infusiones de 106 semanas de cada semana en un sitio de ensayo clínico designado
  • Consentimiento informado de los padres.

Criterios detallados de exclusión:

  • Trastorno de sulfatasa múltiple
  • Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas o terapia génica antes o durante el ensayo.
  • Presentación inicial de síntomas conductuales o cognitivos de MLD
  • Hipersensibilidad conocida o sospechada o alto riesgo de anestesia
  • Se inscribió en otro estudio clínico que involucra investigaciones clínicas o el uso de cualquier producto en investigación (medicamento o dispositivo) dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en este estudio o en cualquier momento durante el estudio.

Protocolo de Investigación: Genética para Leucodistrofias (Argentina)


Por primera vez en Argentina se está secuenciando la información genética de muestras de pacientes con leucodistrofias. El proyecto comenzó en el año 2016 y su objetivo principal consistió en la secuenciación de la información genética de 10 pacientes con adrenoleucodistrofia (ALD), 10 pacientes con leucodistrofia metacromática (MLD) y 9 pacientes con sospecha de leucodistrofia. En los dos primeros casos se realizó una secuenciación dirigida de los genes asociados a ALD y MLD, en pacientes con diagnóstico clínico de la enfermedad. El estudio genético se implementó en un caso índice por familia, lo que permitió luego rastrear las mutaciones encontradas en los demás integrantes de la misma. En el caso de los pacientes con sospecha de leucodistrofia se realizó el estudio molecular a través de Secuenciación Genómica Masiva (NGS).        La iniciativa, que forma parte de una alianza de trabajo entre la FUNDACIÓN LAUTARO TE NECESITA y el Laboratorio y Consultorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, a cargo del Dr Marcelo Kauffman, podría mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de estas enfermedades ya que los afectados podrían realizar a tiempo un trasplante de médula ósea (en los casos de ALD, MLD y Krabbe) y/o participar de ensayos clínicos en curso (como el de terapia génica para ALD del que se han publicado reportes muy esperanzadores).  A partir del año 2017 se empezaron a realizar estudios de secuenciación genómica masiva o de exoma completo a 10 pacientes por año.

Las leucodistrofias son enfermedades poco frecuentes, de carácter genético, desmielinizantes, progresivas, discapacitantes y con un pronóstico vital en juego, que afectan en un 95 % a niños menores de 10 años. Su prevalencia es de 1/7.500 nacidos.
El advenimiento de nuevas tecnologías y el conocimiento de los genes responsables de la enfermedad han llevado al inicio de estudios clínicos (terapia celular y génica) con resultados alentadores. Comprender el tipo y la frecuencia de las mutaciones específicas de cada paciente argentino, que originan fenotipos asociados a los distintos tipos de leucodistrofias, es una herramienta muy valiosa para el diagnóstico específico que posibilita brindar un asesoramiento familiar adecuado y para participar en investigaciones básicas y clínicas, que puedan potencialmente conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad.

El proyecto de genética para leucodistrofias nos permite pensar que la cura ya no es sólo una expresión de deseo, sino también una posibilidad concreta en la que estamos participando.
La secuenciación genética permite que los pacientes tengan un diagnóstico certero y la posibilidad de enrolarse en estudios de investigación.

El proyecto también contempla la elaboración del primer REGISTRO DE SECUENCIACIÓN GENÉTICA de los pacientes secuenciados y el desarrollo de un banco biológico (BIOBANCO de LEUCODISTROFIAS) de muestras disponibles para investigación.

Los pacientes son reclutados a través de la Fundación Lautaro Te Necesita, que posee un Registro de Pacientes con diagnóstico clínico de Leucodistrofias.  Las familias son recibidas por el equipo médico del Dr Marcelo Kauffman, Jefe del Consultorio y Laboratorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, de la Ciudad de Bs As, donde se procede, previa información a la familia y obtención del consentimiento informado, a tomar la muestra de sangre para secuenciar los genes que provocan la enfermedad.
Con el fin de establecer la potencial relevancia clínica de las variantes genéticas que se obtengan se analizarán bases de datos especializadas y las variantes identificadas serán relacionadas con aspectos clínicos de la enfermedad.

Este estudio constituye la primera caracterización de las variantes genéticas en los genes asociados a las Leucodistrofias en pacientes argentinos.

Descargate el Proyecto de Genética para Leucodistrofias

Terapia de Reemplazo Enzimático para MLD (Leucodistrofia Metacromática) (finalizado)

La Terapia de Reemplazo Enzimático HGT-1110 ensayo clínico para LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA – Fase I / II ha sido reclutada por completo. Los pacientes participaron desde tres continentes; Europa, América del Sur y Australia.

El propósito principal de la fase I / II de esta prueba clínica es el estudio de seguridad de la terapia y el establecimiento de una dosis.

La prueba duró 40 semanas. Finalización del estudio: 2018

El ensayo clínico NCT01887938 es una extensión del primero y se estima finalizar en 2023.  Está reclutando pacientes sólo en Francia. El laboratorio Shire es el principal patrocinador del ensayo.

Terapia Génica para MLD (leucodistrofia Metacromática) de Orchard Therapeutics

Veinte pacientes con MLD de inicio temprano (9 niños con manifestación infantil tardío hasta 3 años y 11 niños con manifestación juvenil temprano hasta 7 años)  completaron al menos 3 años de seguimiento después del tratamiento de terapia génica para evaluar la eficacia y seguridad de OTL-200 .

Se observó una reconstitución de la actividad de ARSA en el sistema hematopoyético en todos los pacientes tratados, con valores dentro o por encima del rango de referencia normal, a los 3 meses posteriores al tratamiento y se mantiene estable durante toda la duración del tratamiento.
Se observó una mejoría  clínicamente significativa en la función motora gruesa (medida por la puntuación total GMFM)
Los resultados finales primarios fueron apoyados por los siguientes datos:
Se observó un injerto estable de células corregidas por el gen en pacientes tratados desde el mes posterior al tratamiento, y un número de copia de vector estable en células de médula ósea CD34 + y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en todo el período de seguimiento.
A una edad en que los pacientes en la cohorte de historia natural no tratada mostraron deterioro cognitivo grave, las puntuaciones de rendimiento cognitivo se mantuvieron dentro del rango normal para la mayoría de los pacientes tratados, independientemente de su estado sintomático en el momento
de tratamiento.
Los cambios observados en las resonancias cerebrales de pacientes tratados con OTL-200 sugieren que OTL-200 puede prevenir, estabilizar o retrasar notablemente la atrofia progresiva y la desmielinización (daño a la cubierta protectora de la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas) típicamente observadas en pacientes con MLD. Se observó un mayor efecto en los pacientes con MLD de inicio temprano tratados antes de la presentación de los síntomas.
El tratamiento con OTL-200 fue bien tolerado y tuvo un perfil de riesgo / beneficio positivo, sin eventos adversos o muertes relacionadas al tratamiento y sin signos de genotoxicidad.
OTL-200 es una Terapia Génica ex vivo, basada en células madre hematopoyéticas para el tratamiento de MLD que Orchard adquirió de GSK en abril de 2018. Se originó OTL-200 a raíz de una colaboración pionera entre GSK y el Hospital San Raffaele y la Fundación Telethon, actuando a través de su unión  como Instituto San Raffaele-Telethon creado en 2010 para desarrollar Terapia Genética en Milán.
La compañía tiene la intención de completar el trabajo de desarrollo necesario y preparar una solicitud de autorización de comercialización, o MAA, para su presentación en Europa en 2020. También se está trabajando para preparar una solicitud de licencia de productos biológicos, o BLA, para su presentación en los EE. UU.

BOSTON y LONDRES, 2 de diciembre de 2019 (GLOBE NEWSWIRE) – Orchard Therapeutics, una empresa líder de biofarmacéutica, anunció hoy que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha validado la Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA) de la compañía para OTL-200, una terapia génica ex vivo, autóloga, basada en células madre hematopoyéticas que se ha desarrollado en colaboración con San Raffaele-Telethon Instituto de terapia génica (SR-Tiget) en Milán, Italia, para el tratamiento de la LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA (MLD).  El tratamiento experimental de TERAPIA GÉNICA PARA MLD fue presentada hoy a la EMA (agencia europea que aprueba los medicamentos) y está siendo evaluada bajo evaluación acelerada (150 a 210 dìas para su aprobación).

Terapia génica para ALD (Adrenoleucodistrofia infantil ligada al cromosoma X asintomática) de Bluebird Bio.

La Terapia Génica para ALD infantil es un ensayo clínico que se lleva a cabo en sólo cuatro ciudades del mundo:  Boston, Minnesota, Los Ángeles y París.

Ya han participado tres niños de nuestro país que padecen ALD infantil en ensayo clínico de Terapia Génica en la ciudad de Boston.

Se reportaron los resultados iniciales del Ensayo Clínico para ALD infantil Terapia Génica (Sponsor Bluebird Bio) realizados en Boston del cual participaron 17 niños con score menor o igual a 9 y sin síntomas de la enfermedad.
El Dr Florian Eichler (Neurólogo y Director del Servicio de Leucodistrofias del Massgeneral Hospital de Boston) expuso los resultados de la fase 2/3 del Ensayo de referencia en el Congreso Anual Americano de Neurología realizado en Vancouver (abril 2016)
Los resultados informan que se ha demostrado ESTABILIZACIÓN NEUROLÓGICA Y RADIOGRÁFICA (resonancia magnética de cerebro)  DE LA ADRENOLEUCODISTROFIA EN LOS 17 PACIENTES QUE PARTICIPARON DE LA TERAPIA GÉNICA PARA ALD.

MD1003 en AMN (Adrenomieloneuropatía) 

El ensayo clínico permitirá evaluar la eficacia y tolerancia del fármaco MD1003 en el tratamiento de la AMN durante un período de dos años.

Por eficacia entendemos, la mejora de la función motora de las extremidades inferiores que se degrada inevitablemente en ausencia de tratamiento. Se realizarán test motores y neuroradiológicos, así como análisis biológicos. Por tolerancia entendemos, la ausencia de efectos secundarios del tratamiento. Se efectuarán exámenes clínicos (Electrocardiograma) y biológicos (análisis de sangre).

Este ensayo será llevado a cabo próximamente en Francia, en el Hospital Bicêtre y el H. Pitié- Salpêtrière, y en Alemania y España. Estará coordinado por el profesor Patrick Aubourg, responsable del centro de referencia de leucodistrofias en el Hospital Bicêtre.

Historia natural en la enfermedad de ALX (Alexander) 

En el Chidren Hospital of Philadelphia, (CHOP) la Dra Amy Waldman ha iniciado un ensayo clínico (cloinical trial) sobre estudio de historia natural de la enfermedad de Alexander con el objetivo de reclutar 100 pacientes y estudiar su evolución. Muy posiblemente estos pacientes registrados participen de futuras terapias con nuevas drogas que ya fueron probadas en ratones y prometen ser el nacimiento de un tratamiento que detenga o ralentice la evolución de la enfermedad.

Inicio del reclutamiento de pacientes: 2016.

Fecha estimada de finalización de la investigación: 2026

Clinical Trial N°  NCT02714764

Posible terapia para MLC (Leucoencefalopatía megaloencefálica con quistes subcorticales)

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y la Universitat deBarcelona (UB) han descubierto la relación entre dos genes que causan leucodistrofia MLC, una enfermedad neurodegenerativa grave y rara, lo que abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas.

Según la  coordinadora de la investigación, Virginia Nunes Martinez, los resultados del estudios sugieren que pacientes con mutaciones en MLC1 podrían beneficiarse de una terapia basada en la sobre expresión de la proteína Glial CAM.

Historia natural en LBSL (Leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y la médula espinal y elevación del lactato)

Es una investigación sobre historia natural de la enfermedad que lleva a cabo el Instituto Kenedy Krieger en Baltimore, Maryland.
Están reclutando pacientes con diagnóstico genéticamente comprobado.
Uso de JHU IRB:
Número de estudio: IRB00150619
Aprobado el 20 de diciembre de 2017
Visión general: evaluar sus síntomas clínicos para ampliar nuestro conocimiento de este trastorno en la comunidad médica.
Esperamos que esta investigación pueda aclarar los síntomas comunes y clínicamente importantes que deben abordarse para los nuevos tratamientos.

Elegibilidad:

  1. ¿Tiene usted o su hijo un diagnóstico de LBSL?
  2. ¿Este diagnóstico se basa en pruebas genéticas?
  3. ¿Tiene acceso regular a Internet?

¡Si es así, entonces puede ser elegible para participar en este estudio!
Contacto:
Investigador Principal
D r. S Ali Fatemi
443-923-2769 o 443-923-1820
kaufmanmi@kennedykrieger.org 
smithame@kennedykrieger.org

Registro internacional de Pacientes para VWM (Vanishing White Matter disease o sustancia blanca evanescente) 

El Centro para Trastornos de la Materia Blanca en la Infancia en el Centro Médico de la Universidad VU (VUmc) en Ámsterdam, Países Bajos, ha desarrollado un Registro on line para pacientes con Vanishing White matter disease  (VWM).

El objetivo del Registro es recopilar la mayor información posible sobre el curso de la enfermedad, tanto en lo que respecta a las características clínicas como a la RM (resonancia). Esta base de datos jugará un papel importante en el desarrollo de estrategias de tratamiento y en la toma de decisiones con respecto a los ensayos terapéuticos.

Intimidad

Utilizamos Castor EDC, una plataforma en línea de captura de datos electrónicos basada en la nube, aprobada por auditores externos, para recopilar datos longitudinales de pacientes con VWM. Castor está asegurado de acuerdo con las normas más recientes para proteger los datos y cumple con todas las leyes y regulaciones aplicables (Buena Práctica Clínica (GCP), 21 CFR Parte 11, Anexo 11 de la UE, Reglamento General de Protección de Datos (GDPR), HIPAA ( Estados Unidos) ISO 9001 e ISO 27001).

¿Quién puede participar en el Registro?

Pacientes de todas las edades con Vanishing white matter, genéticamente probada.

¿Qué significa participar en el Registro?

Cuando un paciente se haya registrado en el Registro, primero le pediremos que firme un consentimiento informado. Posteriormente, recopilaremos información sobre la situación clínica, las resonancias magnéticas y los resultados de las pruebas genéticas. Además, enviaremos un correo electrónico para proporcionar acceso al Registro, donde los cuestionarios y el formulario de puntuación están disponibles para completar. La frecuencia de las invitaciones para completar los cuestionarios y los formularios de puntuación depende de la edad, y será: 4 veces al año (edad 0-4 años), 2 veces al año (4-8 años) o una vez al año (8 años y mayores). Por invitación, enviaremos un máximo de 3 cuestionarios y 3 formularios de puntuación, lo que llevará 30 minutos en total para completar. No se requieren visitas adicionales al hospital para el Registro. Cuando se obtiene una MRI (resonancia de cerebro) con fines clínicos, apreciamos una copia.

Puede registrarse en el Registro en línea por correo electrónico.

Después de recibir su mensaje, le enviaremos información más detallada sobre el Registro, para que pueda decidir participar en el Registro. Proporcionaremos formularios de consentimiento que deben ser firmados y devueltos.

Regístrese a través de: registerVWM@vumc.nl

Los investigadores

Dr. Marjo S. van der Knaap, profesor de neurología pediátrica, director del Centro para trastornos de la materia blanca en la infancia

Dra. Renate J. Verbeek, neuróloga pediátrica

Menno D. Stellingwerff, asistente de investigación

Noticia publicada el 25/12/2018 en la pagina de Dr. Marjo S. van der Knaap, profesor de neurología pediátrica