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Avances Científicos

Protocolo de Investigación: Genética para Leucodistrofias (Argentina)


Por primera vez en Argentina se está secuenciando la información genética de muestras de pacientes con leucodistrofias. El proyecto comenzó en el año 2016 y su objetivo principal consistió en la secuenciación de la información genética de 10 pacientes con adrenoleucodistrofia (ALD), 10 pacientes con leucodistrofia metacromática (MLD) y 9 pacientes con sospecha de leucodistrofia. En los dos primeros casos se realizó una secuenciación dirigida de los genes asociados a ALD y MLD, en pacientes con diagnóstico clínico de la enfermedad. El estudio genético se implementó en un caso índice por familia, lo que permitió luego rastrear las mutaciones encontradas en los demás integrantes de la misma. En el caso de los pacientes con sospecha de leucodistrofia se realizó el estudio molecular a través de secuenciación genómica masiva (NGS).        La iniciativa, que forma parte de una alianza de trabajo entre la FUNDACIÓN LAUTARO TE NECESITA y el Laboratorio y Consultorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, a cargo del Dr Marcelo Kauffman, podría mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de estas enfermedades ya que los afectados podrían realizar a tiempo un trasplante de médula ósea (en los casos de ALD, MLD y Krabbe) y/o participar de ensayos clínicos en curso (como el de terapia génica para ALD del que se han publicado reportes muy esperanzadores) .

Las leucodistrofias son enfermedades poco frecuentes, de carácter genético, desmielinizantes, progresivas, discapacitantes y con un pronóstico vital en juego, que afectan en un 95 % a niños menores de 10 años. Su prevalencia es de 1/100.000 nacidos.
El advenimiento de nuevas tecnologías y el conocimiento de los genes responsables de la enfermedad han llevado al inicio de estudios clínicos (terapia celular y génica) con resultados alentadores. Comprender el tipo y la frecuencia de las mutaciones específicas de cada paciente argentino, que originan fenotipos asociados a los distintos tipos de leucodistrofias, es una herramienta muy valiosa para el diagnóstico específico que posibilita brindar un asesoramiento familiar adecuado y para participar en investigaciones básicas y clínicas, que puedan potencialmente conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad.

El proyecto de genética para leucodistrofias nos permite pensar que la cura ya no es sólo una expresión de deseo, sino también una posibilidad concreta en la que estamos participando.
La secuenciación genética permite que los pacientes tengan un diagnóstico certero y la posibilidad de enrolarse en estudios de investigación.

El proyecto también contempla la elaboración del primer REGISTRO DE SECUENCIACIÓN GENÉTICA de los pacientes secuenciados y el desarrollo de un banco biológico (BIOBANCO de LEUCODISTROFIAS) de muestras disponibles para investigación.

Los pacientes son reclutados a través de la Fundación Lautaro Te Necesita, que posee un Registro de Pacientes con diagnóstico clínico de Leucodistrofias.  Las familias son recibidas por el equipo médico del Dr Marcelo Kauffman, Jefe del Consultorio y Laboratorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, de la Ciudad de Bs As, donde se procede, previa información a la familia y obtención del consentimiento informado, a tomar la muestra de sangre para secuenciar los genes que provocan la enfermedad.
Con el fin de establecer la potencial relevancia clínica de las variantes genéticas que se obtengan se analizarán bases de datos especializadas y las variantes identificadas serán relacionadas con aspectos clínicos de la enfermedad.

Este estudio constituye la primera caracterización de las variantes genéticas en los genes asociados a las Leucodistrofias en pacientes argentinos.

Descargate el Proyecto de Genética para Leucodistrofias

 

Nuevos enfoques de investigación 

Hablando de tratamientos, dejando aparte el trasplante de médula ósea, tratamiento muy complejo y riesgoso,  posible únicamente en niños con muy pocos síntomas y con determinadas leucodistrofias (ALD, MLD y Krabbe), al día de hoy no existe un tratamiento capaz de curar o al menos ralentizar la progresión de estas enfermedades.

Pero a partir de ahora y a partir de los últimos avances científicos, se pueden considerar pistas terapéuticas, es decir,tratamientos que aunque aún se consideran experimentales,  prometen buenos resultados. 

Podemos distinguir tres grandes enfoques en estos nuevos tratamientos:

En primer lugar, el tratamiento génico (conocido como Terapia Génica), que todavía se aplica a pocas enfermedades (adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática y leucodistrofia de Krabbe), aunque las técnicas son cada vez más diversificadas y prometen abrirse a otros tipos de leucodistrofias.  Su objetivo es modificar el error genético que causa la enfermedad.

En segundo lugar, el tratamiento celular, donde el objetivo es tratar únicamente las células o tejidos implicados en la aparición de las células gliales del cerebro. Se evalúan en laboratorio diversas estrategias en animales con mucha esperanza: el tratamiento celular permitiría aportar células capaces de fabricar mielina –o estimular su fabricación- en los lugares que carezcan de ella. Se trata de un gran desafío, pero que aún parece especialmente interesante en el plano experimental.

Y por último, el enfoque farmacológico, que podría impedir las consecuencias de la enfermedad.  Se trata de aportar moléculas que protegerían al cerebro del estrés y le ayudarían a encontrar suficiente energía. Las investigaciones son especialmente numerosas en este ámbito dado que todas las enfermedades neurodegenerativas podrían beneficiarse (esclerosis en placas, enfermedad de Alzheimer y Parkinson…). Por otra parte, ya se utilizan algunos regímenes y cócteles de antioxidantes específicos (tal es el caso de la adrenomieloneuropatía). Estos nuevos medicamentos serán muy importantes en los próximos diez años.

 Las áreas de investigación se están moviendo en varias direcciones:

  • La identificación del gen responsable de la leucodistrofias indeterminadas y la elucidación de los mecanismos moleculares y celulares implicados.
  • La reparación de destrucción de la mielina.
  • La terapia génica para reemplazar genes defectuosos.
  • La terapia celular para el trasplante de médula ósea.
  • La terapia celular basada en nuevas líneas de células productoras de mielina.

Ensayos Clínicos en curso

Terapia de reemplazo enzimático para MLD (Leucodistrofia Metacromática)

La Terapia de Reemplazo Enzimático HGT-1110 ensayo clínico para LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA – Fase I / II ha sido reclutada por completo. Los pacientes participan desde tres continentes; Europa, América del Sur y Australia.

El propósito principal de la fase I / II de esta prueba clínica es el estudio de seguridad de la terapia y el establecimiento de una dosis.

La prueba dura 40 semanas por lo que el último paciente debe completar su punto final primario en marzo 2015 . Se permitirá 3-4 meses para el análisis de datos y revisión, podría haber algunos resultados reportados para julio del 2015. Finalización estimada del estudio: 2018

El ensayo clínico NCT01887938 es una extensión del primero y se estima finalizar en 2023.  Está reclutando pacientes sólo en Francia. El laboratorio Shire es el principal patrocinador del ensayo.

Terapia génica para ALD (Adrenoleucodistrofia infantil ligada al cromosoma X asintomática) y para MLD (Leucodistrofia metacromática)

La Terapia Génica para ALD infantil es un ensayo clínico que se lleva a cabo en sólo cuatro ciudades del mundo:  Boston, Minnesota, Los Ángeles y París.

Ya han participado tres niños de nuestro país que padecen ALD infantil en ensayo clínico de Terapia Génica en la ciudad de Boston.

Se reportaron los resultados iniciales del Ensayo Clínico para ALD infantil Terapia Génica (Sponsor Bluebird Bio) realizados en Boston del cual participaron 17 niños con score menor o igual a 9 y sin síntomas de la enfermedad.
El Dr Florian Eichler (Neurólogo y Director del Servicio de Leucodistrofias del Massgeneral Hospital de Boston) expuso los resultados de la fase 2/3 del Ensayo de referencia en el Congreso Anual Americano de Neurología realizado en Vancouver (abril 2016)
Los resultados informan que se ha demostrado ESTABILIZACIÓN NEUROLÓGICA Y RADIOGRÁFICA (resonancia magnética de cerebro)  DE LA ADRENOLEUCODISTROFIA EN LOS 17 PACIENTES QUE PARTICIPARON DE LA TERAPIA GÉNICA PARA ALD.

MD1003 en AMN (Adrenomieloneuropatía) 

El ensayo clínico permitirá evaluar la eficacia y tolerancia del fármaco MD1003 en el tratamiento de la AMN durante un período de dos años.

Por eficacia entendemos, la mejora de la función motora de las extremidades inferiores que se degrada inevitablemente en ausencia de tratamiento. Se realizarán test motores y neuroradiológicos, así como análisis biológicos. Por tolerancia entendemos, la ausencia de efectos secundarios del tratamiento. Se efectuarán exámenes clínicos (Electrocardiograma) y biológicos (análisis de sangre).

Este ensayo será llevado a cabo próximamente en Francia, en el Hospital Bicêtre y el H. Pitié- Salpêtrière, y en Alemania y España. Estará coordinado por el profesor Patrick Aubourg, responsable del centro de referencia de leucodistrofias en el Hospital Bicêtre.

Historia natural en la enfermedad de ALX (Alexander)

En el Chidren Hospital of Philadelphia, (CHOP) la Dra Amy Waldman ha iniciado un ensayo clínico (cloinical trial) sobre estudio de historia natural de la enfermedad de Alexander con el objetivo de reclutar 100 pacientes y estudiar su evolución. Muy posiblemente estos pacientes registrados participen de futuras terapias con nuevas drogas que ya fueron probadas en ratones y prometen ser el nacimiento de un tratamiento que detenga o ralentice la evolución de la enfermedad.

Inicio del reclutamiento de pacientes: 2016.

Fecha estimada de finalización de la investigación: 2026

Clinical Trial N°  NCT02714764

Posible terapia para MLC (Leucoencefalopatía megaloencefálica con quistes subcorticales)

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y la Universitat deBarcelona (UB) han descubierto la relación entre dos genes que causan leucodistrofia MLC, una enfermedad neurodegenerativa grave y rara, lo que abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas.

Según la  coordinadora de la investigación, Virginia Nunes Martinez, los resultados del estudios sugieren que pacientes con mutaciones en MLC1 podrían beneficiarse de una terapia basada en la sobre expresión de la proteína Glial CAM.

Historia natural en LBSL (Leucoencefalopatía con afectación del tronco cerebral y la médula espinal y elevación del lactato)

Es una investigación sobre historia natural de la enfermedad que lleva a cabo el Instituto Kenedy Krieger en Baltimore, Maryland.
Están reclutando pacientes con diagnóstico genéticamente comprobado.
Uso de JHU IRB:
Número de estudio: IRB00150619
Aprobado el 20 de diciembre de 2017
Visión general: evaluar sus síntomas clínicos para ampliar nuestro conocimiento de este trastorno en la comunidad médica.
Esperamos que esta investigación pueda aclarar los síntomas comunes y clínicamente importantes que deben abordarse para los nuevos tratamientos.

Elegibilidad:

  1. ¿Tiene usted o su hijo un diagnóstico de LBSL?
  2. ¿Este diagnóstico se basa en pruebas genéticas?
  3. ¿Tiene acceso regular a Internet?

¡Si es así, entonces puede ser elegible para participar en este estudio!
Contacto:
Investigador Principal
D r. S Ali Fatemi
443-923-2769 o 443-923-1820
kaufmanmi@kennedykrieger.org 
smithame@kennedykrieger.org

Registro internacional de Pacientes para VWM (Vanishing White Matter disease o sustancia blanca evanescente) 

El Centro para Trastornos de la Materia Blanca en la Infancia en el Centro Médico de la Universidad VU (VUmc) en Ámsterdam, Países Bajos, ha desarrollado un Registro on line para pacientes con Vanishing White matter disease  (VWM).

El objetivo del Registro es recopilar la mayor información posible sobre el curso de la enfermedad, tanto en lo que respecta a las características clínicas como a la RM (resonancia). Esta base de datos jugará un papel importante en el desarrollo de estrategias de tratamiento y en la toma de decisiones con respecto a los ensayos terapéuticos.

Intimidad

Utilizamos Castor EDC, una plataforma en línea de captura de datos electrónicos basada en la nube, aprobada por auditores externos, para recopilar datos longitudinales de pacientes con VWM. Castor está asegurado de acuerdo con las normas más recientes para proteger los datos y cumple con todas las leyes y regulaciones aplicables (Buena Práctica Clínica (GCP), 21 CFR Parte 11, Anexo 11 de la UE, Reglamento General de Protección de Datos (GDPR), HIPAA ( Estados Unidos) ISO 9001 e ISO 27001).

¿Quién puede participar en el Registro?

Pacientes de todas las edades con Vanishing white matter, genéticamente probada.

¿Qué significa participar en el Registro?

Cuando un paciente se haya registrado en el Registro, primero le pediremos que firme un consentimiento informado. Posteriormente, recopilaremos información sobre la situación clínica, las resonancias magnéticas y los resultados de las pruebas genéticas. Además, enviaremos un correo electrónico para proporcionar acceso al Registro, donde los cuestionarios y el formulario de puntuación están disponibles para completar. La frecuencia de las invitaciones para completar los cuestionarios y los formularios de puntuación depende de la edad, y será: 4 veces al año (edad 0-4 años), 2 veces al año (4-8 años) o una vez al año (8 años y mayores). Por invitación, enviaremos un máximo de 3 cuestionarios y 3 formularios de puntuación, lo que llevará 30 minutos en total para completar. No se requieren visitas adicionales al hospital para el Registro. Cuando se obtiene una MRI (resonancia de cerebro) con fines clínicos, apreciamos una copia.

Puede registrarse en el Registro en línea por correo electrónico.

Después de recibir su mensaje, le enviaremos información más detallada sobre el Registro, para que pueda decidir participar en el Registro. Proporcionaremos formularios de consentimiento que deben ser firmados y devueltos.

Regístrese a través de: registerVWM@vumc.nl

Los investigadores

Dr. Marjo S. van der Knaap, profesor de neurología pediátrica, director del Centro para trastornos de la materia blanca en la infancia

Dra. Renate J. Verbeek, neuróloga pediátrica

Menno D. Stellingwerff, asistente de investigación

Noticia publicada el 25/12/2018 en la pagina de Dr. Marjo S. van der Knaap, profesor de neurología pediátrica