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Avances Cientificos

” PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN GENÉTICA PARA LEUCODISTROFIAS “


Por primera vez en Argentina se secuenciará la información genética de muestras de pacientes con leucodistrofias. El objetivo principal consiste en la secuenciación de la información genética de 10 pacientes con adrenoleucodistrofia (ALD), 10 pacientes con leucodistrofia metacromática (MLD) y 9 pacientes con sospecha de leucodistrofia. En los dos primeros casos se realizará una secuenciación dirigida de los genes asociados a ALD y MLD en pacientes con diagnóstico clínico de la enfermedad. El estudio genético se implementará en un caso índice por familia, lo que permitirá luego rastrear las mutaciones encontradas en los demás integrantes de la misma. En el caso de los pacientes con sospecha de leucodistrofia se realizará el estudio molecular a través de secuenciación genómica masiva).
La iniciativa, que forma parte de una alianza de trabajo en conjunto entre la FUNDACIÓN LAUTARO TE NECESITA y el Laboratorio y Consultorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, a cargo del Dr Marcelo Kauffman, podría mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de estas enfermedades ya que en el caso de hallarse una mutación específica, los afectados podrían participar de un ensayo clínico con terapia génica que se encuentra activo (del que se han publicado reportes muy esperanzadores en Vancouver en abril 2016, durante el Congreso Anual de Neurología Americano) y de otros más.
Hasta el momento, ningún tratamiento aprobado logra detener la progresión de esta enfermedad, con la excepción del trasplante de médula ósea (sólo para algunos tipos de leucodistrofia como ALD, MLD y Krabbe) cuya aplicación se está debatiendo a nivel internacional dado que apareja un alto grado de mortalidad y morbilidad. 
El nuevo proyecto de genética para leucodistrofias nos permite pensar que la cura ya no es sólo una expresión de deseo, sino también una posibilidad concreta en la que estamos participando.
La secuenciación genética permitirá que los pacientes tengan un diagnóstico certero y la posibilidad de enrolarse en estudios de investigación.
El proyecto también contempla comenzar con la elaboración del primer REGISTRO DE SECUENCIACIÓN GENÉTICA de los pacientes secuenciados y el desarrollo de un banco biológico (BIOBANCO de LEUCODISTROFIAS) de muestras disponibles para investigación.

Impulsar la investigación de las leucodistrofias para optimizar los tiempos de diagnóstico y la accesibilidad a los tratamientos disponibles es la MISIÓN de la Fundación Lautaro te Necesita.
Las leucodistrofias son enfermedades poco frecuentes, de carácter genético, desmielinizantes, progresivas, discapacitantes y con un pronóstico vital en juego, que afectan en un 95 % a niños menores de 10 años. Su prevalencia es de 1/100.000 nacidos.
El advenimiento de nuevas tecnologías y el conocimiento de los genes responsables de la enfermedad han llevado al inicio de estudios clínicos (terapia celular y génica) con resultados alentadores. Comprender el tipo y la frecuencia de las mutaciones específicas de cada paciente argentino, que originan fenotipos asociados a los distintos tipos de leucodistrofias, es una herramienta muy valiosa para el diagnóstico específico, para poder brindar un asesoramiento familiar adecuado y para participar en investigaciones básicas y clínicas, que puedan potencialmente conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad.
Se reclutarán pacientes a través de la Fundación Lautaro Te Necesita, que posee un Registro de Pacientes con diagnóstico clínico de Leucodistrofias. Dicho diagnóstico será confirmado por el equipo del Dr Marcelo Kauffman, Jefe del Consultorio y Laboratorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía, de la Ciudad de Bs As. Luego se procederá, previa información a la familia y obtención del consentimiento informado, a tomar la muestra para secuenciar los genes que provocan la enfermedad.
Para establecer la potencial relevancia clínica de las variantes genéticas que se obtengan se analizarán bases de datos especializadas y las variantes identificadas serán relacionadas con aspectos clínicos de la enfermedad. Este estudio constituye la primera caracterización de las variantes genéticas en los genes asociados a las Leucodistrofias en pacientes argentinos.

Descargate el Proyecto de Genética para Leucodistrofias

 

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ADELANTOS CIENTÍFICOS Y ENSAYOS CLÍNICOS

 

Hablando de tratamientos, dejando aparte el transplante de médula ósea, tratamiento muy complejo y riesgoso,  posible únicamente en niños con muy pocos síntomas y con determinadas leucodistrofias, al día de hoy no existe un tratamiento capaz de curar o al menos ralentizar la progresión de estas enfermedades.

Pero a partir de ahora y a partir de los últimos avances científicos, se pueden considerar pistas terapéuticas, es decir,tratamientos que aunque aún se consideran experimentales,  prometen buenos resultados. 

Podemos distinguir tres grandes enfoques en estos nuevos tratamientos:

En primer lugar, el tratamiento génico (conocido como Terapia Génica), que todavía se aplica a pocas enfermedades (adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática y leucodistrofia de Krabbe), aunque las técnicas son cada vez más diversificadas y prometen abrirse a otros tipos de leucodistrofias.  Su objetivo es modificar el error genético que causa la enfermedad.

En segundo lugar, el tratamiento celular, donde el objetivo es tratar únicamente las células o tejidos implicados en la aparición de las células gliales del cerebro. Se evalúan en laboratorio diversas estrategias en animales con mucha esperanza: el tratamiento celular permitiría aportar células capaces de fabricar mielina –o estimular su fabricación- en los lugares que carezcan de ella. Se trata de un gran desafío, pero que aún parece especialmente interesante en el plano experimental.

Y por último, el enfoque farmacológico, que podría impedir las consecuencias de la enfermedad.  Se trata de aportar moléculas que protegerían al cerebro del estrés y le ayudarían a encontrar suficiente energía. Las investigaciones son especialmente numerosas en este ámbito dado que todas las enfermedades neurodegenerativas podrían beneficiarse (esclerosis en placas, enfermedad de Alzheimer y Parkinson…). Por otra parte, ya se utilizan algunos regímenes y cócteles de antioxidantes específicos (tal es el caso de la adrenomieloneuropatía) Estos nuevos medicamentos serán muy importantes en los próximos diez años.

 

Las áreas de investigación se están moviendo en varias direcciones:

 

  • Laidentificación del gen responsable de la leucodistrofias indeterminadas y la elucidación de los mecanismos moleculares y celulares implicados.
  • Lareparación de destrucción de la mielina.
  • Laterapia génica para reemplazar genes defectuosos.
  • La terapia celular para eltrasplante de médula ósea.
  • Laterapia celular basada en nuevas líneas de células productoras de mielina.

 

 

PROYECTO DE INVESTIGACIÒN  “DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN           PACIENTES CON LEUCODISTROFIAS A TRAVÈS DE  SECUENCIACIÓN GENÓMICA MASIVA”  (Hospital RamosMejía – Bs As junio 2015)

 

 

Este Proyecto ha nacido en común acuerdo entre la Fundación Lautaro te Necesita-Leucodistrofias- y  el Consultorio y Laboratorio de Neurogenética del Hospital Ramos Mejía a cargo del Dr Marcelo Kauffman (doctor en medicina, neurólogo y genetista).

 

Su objetivo es arribar a un diagnóstico precoz en pacientes con sospecha de leucodistrofias que no cuenten con marcadores químicos (como la adrenoleucodistrofia, la metacromática, la de Krabbe, que pueden ser confirmadas con estudios de sangre u orina en laboratorios).  De esta manera el paciente podría tener acceso a tratamientos disponibles cuando aún se encuentra en condiciones de hacerlo.  Gracias a lo recaudado en el evento de flamenco y una donación del Banco Hipotecario ya pudimos encargar el kit de secuenciación para comenzar los estudios en 9 pacientes.

 

TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO PARA MLD (LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA)

 

La Terapia de Reemplazo Enzimático HGT-1110 ensayo clínico para LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA – Fase I / II ha sido reclutada por completo. Los pacientes participan desde tres continentes; Europa, América del Sur y Australia.

El propósito principal de la fase I / II de esta prueba clínica es el estudio de seguridad de la terapia y el establecimiento de una dosis.

La prueba dura 40 semanas por lo que el último paciente debe completar su punto final primario en marzo 2015 . Se permitirá 3-4 meses para el análisis de datos y revisión, podría haber algunos resultados reportados para julio del 2015.
Finalización estimada del estudio: 2018

 

El ensayo clínico NCT01887938 es una extensión del primero y se estima finalizar en 2023.  Está reclutando pacientes sólo en Francia.
El laboratorio Shire es el principal patrocinador del ensayo.

 

TERAPIA GÉNICA PARA ADRENOLEUCODISTROFIA INFANTIL LIGADA AL CROMOSOMA X (ASINTOMÁTICA) y para LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA

 

La Terapia Génica para ALD infantil es un ensayo clínico que se lleva a cabo en sólo cuatro ciudades del mundo:  Boston, Minnesota, Los Ángeles y París.

Ya han participado dos niños de nuestro país que padecen ALD infantil en ensayo clínico de Terapia Génica en la ciudad de Boston.

Se reportaron los resultados iniciales del Ensayo Clínico para ALD infantil Terapia Génica (Sponsor Bluebird Bio) realizados en Boston del cual participaron 17 niños con score menor o igual a 9 y sin síntomas de la enfermedad.
El dr Florian Eichler (Neurólogo y Director del Servicio de Leucodistrofias del Massgeneral Hospital de Boston) expuso los resultados de la fase 2/3 del Ensayo de referencia en el Congreso Anual Americano de Neurología realizado en Vancouver (abril 2016)
Los resultados informan que se ha demostrado ESTABILIZACIÓN NEUROLÓGICA Y RADIOGRÁFICA (resonancia magnética de cerebro)  DE LA ADRENOLEUCODISTROFIA EN LOS 17 PACIENTES QUE PARTICIPARON DE LA TERAPIA GÉNICA PARA ALD.

 

Gracias a la gestión de la Fundación Lautaro te Necesitapodrán viajar a nuestro país el  Dr Florian Eichler , el Dr Asif Paker y  la Dra Patricia Musolino, integrantes del LEUKOBOARD del Massgeneral Hospital de Boston a fin de participar como oradores en el Congreso de Neurología de este año (octubre 2016 Mar del Plata).  Además se está organizando una reunión satélite con neuropediatras de todo el país para poder difundir los resultados de este ensayo clínico de mano de quienes lo están llevando a cabo.  También realizaremos en forma simultánea al Congreso de Neurología, nuestro Encuentro Anual de Familias facilitando así el intercambio de las familias con los especialistas responsable del Ensayo Clínico de referencia.

 

MD1003 EN LA ADRENOMIELONEUROPATÍA  (nuevo !!!)

 

El ensayo clínico permitirá evaluar la eficacia y tolerancia del fármaco MD1003 en el tratamiento de la AMN durante un período de dos años.

 

Por eficacia entendemos, la mejora de la función motora de las extremidades inferiores que se degrada inevitablemente en ausencia de tratamiento. Se realizarán test motores y neuroradiológicos, así como análisis biológicos. Por tolerancia entendemos, la ausencia de efectos secundarios del tratamiento. Se efectuarán exámenes clínicos (Electrocardiograma) y biológicos (análisis de sangre).

 

Este ensayo será llevado a cabo próximamente en Francia, en el Hospital Bicêtre y el H. Pitié- Salpêtrière, y en Alemania y España. Estará coordinado por el profesor Patrick Aubourg, responsable del centro de referencia de leucodistrofias en el Hospital Bicêtre.

 

 

ENSAYO CLÍNICO  HISTORIA NATURAL EN LA ENFERMEDAD DE ALEXANDER

 

En el Chidren Hospital of Philadelphia, (CHOP) la Dra Amy Waldman ha iniciado un ensayo clínico (cloinical trial) sobre estudio de historia natural de la enfermedad de Alexander con el objetivo de reclutar 100 pacientes y estudiar su evolución. Muy posiblemente estos pacientes registrados participen de futuras terapias con nuevas drogas que ya fueron probadas en ratones y prometen ser el nacimiento de un tratamiento que detenga o ralentice la evolución de la enfermedad.

Inicio del reclutamiento de pacientes: 2016.

Fecha estimada de finalización de la investigación: 2026

Clinical Trial N°  NCT02714764

 

HALLAN POSIBLE TERAPIA EN LA LEUCODISTROFIA MLC  leucoencefalopatía megaloencefálica con quistes subcorticales

 

ElInstituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y la Universitat deBarcelona (UB) han descubierto la relación entre dos genes que causan leucodistrofia MLC, una enfermedad neurodegenerativa grave y rara, lo que abrela puerta a nuevas estrategias terapéuticas.

Según la  coordinadora de la investigación, Virginia Nunes, los resultados del estudios sugieren que pacientes con mutaciones en MLC1 podrían beneficiarse de una terapia basada en la sobre expresión de la proteína Glial CAM.